Carcinoma della Prostata

Il carcinoma prostatico è un tipo di neoplasia maligna che si sviluppa nel contesto della prostata, una ghiandola dell'apparato genitale maschile. Il tumore si sviluppa quando le cellule della prostata
iniziano a moltiplicarsi al di fuori dei meccanismi di controllo. Queste cellule possono dare luogo a metastasi in altre parti del corpo, in particolare alle ossa e ai linfonodi. Il tumore alla prostata può causare sintomi quali dolore, difficoltà alla minzione, disfunzione erettile.
La frequenza del carcinoma prostatico nel mondo è largamente variabile. Esso è meno comune nell'Asia meridionale e orientale, più comune in Europa, con ampie differenze tra Paese e Paese, e ancora più comune negli Stati Uniti. Secondo l'American Cancer Society, vi sono forti differenze geografiche ed etniche nella frequenza; infatti, il carcinoma prostatico è meno comune tra gli uomini asiatici e più comune tra gli uomini di colore, mentre gli uomini europei si collocano nel mezzo. Secondo dati del 2002 il tasso di incidenza annuale in Asia Centrale è inferiore a 3/100.000 abitanti, mentre nel continente nord-americano si hanno più di 160/100.000 abitanti registrati. Tuttavia questi tassi elevati possono essere influenzati da maggiori tassi di diagnosi.
Il tumore alla prostata si sviluppa più frequentemente negli ultra cinquantenni; è il secondo più comune tipo di tumore negli Stati Uniti, dove è responsabile del maggior numero di morti da tumore, dopo il tumore dei polmoni.

EPIDEMIOLOGIA

Le cause specifiche di tumore della prostata rimangono sconosciute. Il rischio che un uomo sviluppi il tumore è correlato all'età, alla genetica, alla razza, alla dieta, allo stile di vita, all'assunzione di farmaci, e ad altri fattori. Il fattore primario di rischio è l'età. Il tumore della prostata è raro negli uomini al di sotto dei 45 anni, ma diventa più comune con l'avanzare dell'età. L'età media al momento della diagnosi è di 70 anni, tuttavia molti uomini colpiti non manifestano in vita segni di malattia: studi autoptici su uomini cinesi, tedeschi, israeliani, giamaicani, svedesi e ugandesi, morti per altre cause, hanno individuato tumori alla prostata nel trenta per cento dei cinquantenni, e nell'ottanta per cento dei settantenni.
Il corredo genetico di un uomo contribuisce al rischio di sviluppare il tumore. Ciò è suggerito da un aumento dell'incidenza riscontrato in certi gruppi razziali, nei gemelli identici, e in uomini portatori di determinati geni. Negli Stati Uniti, il cancro della prostata colpisce più comunemente gli uomini di colore che non i bianchi o gli ispanici, e nei primi causa anche una maggiore mortalità. Gli uomini con un fratello o un padre colpiti dal tumore corrono un rischio doppio del normale di svilupparlo anch'essi. Studi su gemelli condotti in Scandinavia suggeriscono che il quaranta per cento del rischio può essere attribuito a fattori ereditari. Tuttavia nessun gene preso singolarmente è responsabile del tumore, sono anzi sospettati molti geni differenti. Due geni (BRCA1 e BRCA2), che sono pure importanti fattori di rischio per il tumore dell'ovaio e il tumore della mammella, sono sicuramente coinvolti nel tumore della prostata.

 

Carcinoma della Prostata

Un carcinoma della prostata in fase precoce di solito non dà luogo a sintomi. Spesso viene diagnosticato in seguito al riscontro di un livello elevato di PSA durante un controllo di routine. Talvolta, tuttavia, il carcinoma causa dei problemi, spesso simili a quelli che intervengono nella ipertrofia prostatica benigna; essi includono pollachiuria (minzione frequente), nicturia (minzione notturna), disuria (difficoltà a iniziare la minzione e a mantenere un getto costante), ematuria (sangue nelle urine), stranguria (minzione dolorosa). Può anche causare problemi nella funzione sessuale, come difficoltà a raggiungere l'erezione, ed eiaculazione dolorosa.
In stadio avanzato può causare sintomi addizionali quando si diffonde ad altre parti del corpo. Il sintomo più comune è il dolore osseo, spesso localizzato alle vertebre, alla pelvi o alle costole, e causato da metastasi in queste sedi. La localizzazione vertebrale talora può indurre compressione al midollo spinale, causando debolezza alle gambe e incontinenza urinaria e fecale.
Lo screening oncologico è un metodo per scoprire tumori in fase precoce. I test di screening possono indurre a ricorrere a esami più specifici, come la biopsia. Le scelte diagnostiche di screening nel caso del tumore della prostata comprendono l'esplorazione rettale e il dosaggio del PSA.
È controversa la validità degli esami di screening, poiché non è chiaro se i benefici che ne derivano sopravanzino i rischi degli esami diagnostici successivi e della terapia antitumorale. Il tumore della prostata è un tumore a crescita lenta, molto comune fra gli uomini anziani. Infatti in maggioranza i tumori della prostata non crescono abbastanza per dare luogo a sintomi, e i pazienti spesso muoiono per cause diverse dal tumore prostatico di cui pur sono portatori. Il dosaggio del PSA può svelare questi piccoli tumori che non avrebbero altrimenti avuto modo di manifestarsi; uno screening del genere può quindi condurre a un numero eccessivo di diagnosi, con la relativa sequela di test ulteriori e di terapie. La biopsia può causare dolore, sanguinamento e infezioni; le terapie possono causare incontinenza urinaria e disfunzioni erettili. Dunque è essenziale che vengano considerati i rischi e i benefici prima di intraprendere uno screening utilizzando il dosaggio del PSA.
In genere gli screening iniziano dopo i 50 anni di età, ma possono essere proposti prima negli uomini di colore e in quelli con una forte storia familiare di tumori alla prostata.
Studi recenti hanno dimostrato, tuttavia, che, anche con PSA inferiore ai 4 ng/ml, il 15% degli uomini tra i 61 e i 95 anni è portatore di neoplasia.

3a. Esplorazione digitale della prostata

L' Esplorazione digitale della prostata (esame rettale digitale) è una procedura in cui l'esaminatore inserisce un dito guantato e lubrificato nel retto del paziente, allo scopo di valutare le dimensioni, la forma e la consistenza della prostata: zone irregolari, dure o bozzolute devono essere sottoposte a ulteriori valutazioni, perché potrebbero essere indicative di tumore. L'esame rettale è in grado di valutare solo la parte posteriore della prostata, ma fortunatamente l'85% dei tumori ha origine proprio in questa parte. In genere dà modo di apprezzare tumori già in stadio avanzato. Non è mai stato dimostrato che, come unico test di screening, l'esame rettale sia in grado di ridurre il tasso di mortalità.

3b. Dosaggio del PSA

Il dosaggio del PSA misura il livello ematico di un enzima prodotto dalla prostata. Livelli di PSA sotto 4 ng/ml (nanogrammi per millilitro) sono generalmente considerati normali, mentre livelli sopra i 4 ng/ml sono considerati anormali. Livelli di PSA tra 4 e 10 ng/ml indicano un rischio di tumore più alto del normale, ma il rischio stesso non sembra direttamente proporzionale al livello. Quando il PSA è sopra i 10 ng/ml, l'associazione col tumore diventa più forte, tuttavia quello del PSA non è un test perfetto. Alcuni uomini con tumore prostatico in atto non hanno livelli elevati di PSA, e la maggioranza di uomini con un elevato PSA non ha un tumore. Oggi è possibile dosare un ulteriore marker per il carcinoma prostatico, il PCA3 (prostate cancer gene 3); l'iperespressione di questo gene (valutabile mediante dosaggio del mRNA nelle urine) è strettamente associata alla trasformazione maligna delle cellule della prostata. Il dosaggio è quindi particolarmente utile nei pazienti già sottoposti a biopsia, per predire l'evoluzione del tumore.

3c. Conferma istologica

Quando si sospetta un carcinoma prostatico, o un esame di screening è indicativo di un rischio aumentato, si prospetta una valutazione più invasiva. L'unico esame in grado di confermare pienamente la diagnosi è la biopsia, ossia l'asportazione di piccoli frammenti di tessuto per l'esame al microscopio. Tuttavia, prima che alla biopsia, si può ricorrere a metodiche meno invasive per raccogliere informazioni riguardo alla prostata e al tratto urinario: l'ecografia transrettale disegna un'immagine della prostata tramite gli ultrasuoni emessi da una sonda inserita nel retto.
Se si sospetta un tumore si ricorre alla biopsia. Con essa si ottengono campioni di tessuto dalla prostata tramite il retto: una pistola da biopsia inserisce speciali aghi a punta cava (di solito da tre a sei per ogni lato della prostata) in meno di un secondo rimuovendo campiomi di tessuti che vengono quindi esaminati al microscopio per determinare la presenza di tumore, valutarne gli aspetti istomorfologici (grading secondo il Gleason, score system etc). In genere le biopsie prostatiche vengono eseguite ambulatorialmente e di rado richiedono l'ospedalizzazione.
Una parte importante della valutazione diagnostica è la stadiazione, ossia il determinare le strutture e gli organi interessati dal tumore. Determinare lo stadio aiuta a definire la prognosi e a selezionare le terapie. Il sistema più comune è il sistema a quattro stadi TNM (abbreviazione da Tumore/LinfoNodi/Metastasi), che prevede di considerare le dimensioni del tumore, il numero di linfonodi coinvolti e la presenza di metastasi.
La distinzione più importante operata da qualsiasi sistema di stadiazione è se il tumore è o meno confinato alla prostata. Diversi esami sono disponibili per evidenziare una valutazione in questo senso, e includono la TAC per valutare la diffusione nella pelvi o nell’addome, la scintigrafia per le ossa, e la risonanza magnetica per valutare la capsula prostatica e le vescicole seminali
Uno studio portato a termine nel 2003 dall'Istituto Scientifico Universitario San Raffaele ha dimostrato l'efficacia dell'utilizzo della tomografia ad emissione di positroni (PET) con il tracciante C-Colina, come esame per individuare recidive del tumore alla prostata. Questo esame è consigliato nei pazienti che hanno già subito un trattamento radicale del tumore e a cui si è rilevato un valore del marcatore PSA tale da far pensare ad una ripresa della malattia. Grazie alla PET è possibile, inoltre, differenziare una diagnosi di cancro alla prostata da una iperplasia benigna, da una prostatite cronica e da un tessuto prostatico sano.
 

Carcinoma della Prostata

La terapia del carcinoma prostatico può comprendere: l'osservazione in assenza di trattamento, la chirurgia, la radioterapia, gli ultrasuoni focalizzati ad alta intensità HIFU, la chemioterapia, la criochirurgia, la terapia ormonale, o una combinazione di queste. La scelta dell'opzione migliore dipende dallo stadio della malattia, dal punteggio secondo la scala Gleason, e dai livelli di PSA. Altri fattori importanti sono l'età del paziente, il suo stato generale, e il suo pensiero riguardo alla terapia proposta e agli eventuali effetti collaterali. Poiché tutte le terapie possono indurre significativi effetti collaterali, come le disfunzione erettile e l'incontinenza urinaria, discutere col paziente circa la possibile terapia spesso aiuta a bilanciare gli obiettivi terapeutici coi rischi di legati agli eventuali effetti collaterali che potrebbero alterare lo stile di vita.
Se il tumore si è diffuso esternamente alla prostata, le opzioni terapeutiche cambiano. La terapia ormonale e la chemioterapia sono spesso riservate ai casi in cui la malattia si è estesa esternamente alla prostata; tuttavia esistono delle eccezioni: la radioterapia può essere impiegata per alcuni tumori in fase avanzata, e la terapia ormonale per alcuni in fase precoce. La crioterapia, la terapia ormonale e la chemioterapia possono inoltre essere utilizzate se il trattamento iniziale fallisce e il tumore progredisce.

4a. Osservazione o Sorveglianza Attiva

L'osservazione, una "sorveglianza attiva", prevede il regolare monitoraggio della malattia in assenza di un trattamento invasivo. Spesso vi si ricorre quando si riscontra, in pazienti anziani, un tumore in stadio precoce e a crescita lenta. Può essere consigliabile anche quando i rischi connessi alla chirurgia, alla radioterapia, o alla terapia ormonale sopravanzino i possibili benefici. Si possono intraprendere gli altri trattamenti se si manifestano sintomi, o se appaiono indizi di un'accelerazione nella crescita del tumore. La maggioranza degli uomini che optano per l'osservazione di tumori in stadi precoci vanno incontro alla possibilità di manifestare segni di progressione del tumore, e entro tre anni hanno necessità di intraprendere una terapia. Sebbene tale scelta eviti i rischi connessi alla chirurgia e alle radiazioni, il rischio di metastasi può aumentare. I problemi di salute connessi all'avanzare dell'età durante il periodo di osservazione possono anch'essi complicare la chirurgia e la radioterapia.

4b. Chirurgia

La rimozione chirurgica della prostata, o prostatectomia, è un trattamento comune sia per i tumori prostatici in stadi precoci, sia per i tumori non rispondenti alla radioterapia. Il tipo più comune è la prostatectomia retropubica radicale, in cui si rimuove la prostata tramite un'incisione addominale. Un altro tipo è la prostatectomia perineale radicale, in cui l'incisione è praticata a livello del perineo, la regione fra lo scroto e l'ano. La prostatectomia può risolvere circa il 70% dei casi di tumore della prostata.
La prostatectomia radicale è molto efficace per i tumori limitati alla prostata, tuttavia può causare danni ai nervi in grado di alterare significativamente la qualità della vita dei pazienti. Le complicazioni più importanti sono l'incontinenza urinaria e l'impotenza. Circa il 40% degli uomini residuano incontinenza urinaria, di solito sotto forma di perdite quando starnutiscono, tossiscono o ridono. L'impotenza è anch'essa un problema comune: sebbene la sensibilità sul pene e la capacità di raggiungere l'orgasmo rimangano intatte, l'erezione e l'eiaculazione sono spesso compromesse; farmaci come il sildenafil (Viagra), il tadalafil (Cialis), o il vardenafil (Levitra) possono ristabilire un certo grado di potenza. In alcuni uomini con tumori più piccoli, una tecnica chirurgica meno invasiva (nerve sparing) può essere d'aiuto per evitare queste complicazione.
La prostatectomia radicale è stata tradizionalmente usata come unico trattamento per un tumore di piccole dimensioni. Tuttavia cicli di terapia ormonale prima della chirurgia possono migliorare le percentuali di successo, e sono correntemente oggetto di studio. La chirurgia può essere intrapresa anche quando il tumore non risponde alla radioterapia, tuttavia, poiché le radiazioni causano modifiche dei tessuti, in questa situazione aumentano i rischi di complicazioni.
La resezione transuretrale della prostata è una procedura chirurgica messa in atto quando l'uretra è ostruita a causa dell'ingrossamento prostatico; generalmente è riservata alle malattie prostatiche benigne e non è intesa come trattamento definitivo del tumore. Consiste nell'inserimento nell'uretra di un piccolo endoscopio, tramite il quale, con apposito strumento, si taglia via la parte di prostata che occlude il lume.

4c. Radioterapia

La radioterapia utilizza i raggi X per uccidere le cellule tumorali; i raggi X sono un genere di radiazione ionizzante in grado di danneggiare o distruggere il DNA delle cellule in crescita. Due differenti tipi di radioterapia sono utilizzati nel trattamento del carcinoma prostatico: la radioterapia a fascio esterno e la brachiterapia.
La radioterapia a fascio esterno utilizza un acceleratore lineare per produrre raggi X ad alta energia che vengono raggruppati in un fascio diretto contro la prostata. Una tecnica chiamata Radioterapia a Intensità Modulata (IMRT) può essere utilizzata per adattare il fascio radiante alla forma del tumore, permettendo di somministrare dosi maggiori con minor danno per la vescica e il retto. La radioterapia a fascio esterno viene in genere somministrato per diverse settimane, con frazioni giornaliere per 5 giorni la settimana.
La brachiterapia prevede il posizionamento di circa 100 piccoli "semi" contenenti materiale radioattivo (come lo iodio 125 o il palladio 103) tramite un ago attraverso la cute del perineo direttamente nel tumore. Questi semi emettono raggi X a bassa energia, in grado di percorrere solo una breve distanza; sono permanenti ma non comportano rischi di emissione all'esterno di radiazioni.
Applicazioni meno comuni per la radioterapia si hanno quando il tumore comprime il midollo spinale, o talvolta dopo la chirurgia, quando il tumore per esempio si trova nelle vescicole seminali, nei linfonodi, al di fuori della capsula prostatica, o ai margini della biopsia.
La radioterapia viene spesso utilizzata per quei pazienti in cui lo stato di salute aumenta il rischio chirurgico. Sembra in grado di curare i piccoli tumori confinati alla prostata quasi quanto la chirurgia. Tuttavia a oggi, 2006, alcune questioni rimangono irrisolte, ossia se le radiazioni debbano essere somministrate al resto della pelvi, quale debba essere la dose assorbita, e la terapia ormonale debba essere effettuata contemporaneamente.
Gli effetti collaterali della radioterapia possono presentarsi dopo poche settimane dall'inizio del trattamento. Entrambi i tipi di radioterapia possono causare diarrea e sanguinamento gastrointestinale dovuti a una proctite da radiazioni, così come incontinenza urinaria e impotenza. I sintomi tendono a migliorare nel corso del tempo.

4d. Terapia ormonale

La terapia ormonale utilizza i farmaci o la chirurgia per impedire alle cellule tumorali della prostata di assumere diidrotestosterone (DHT), un ormone prodotto dai testicoli e dalla prostata stessa, e necessario alla maggioranza dei tumori per accrescersi. Bloccare il DHT spesso fa sì che il tumore smetta di crescere e anche diminuisca di volume. Tuttavia la terapia ormonale di rado è curativa, perché il tumore di solito sviluppa resistenza nell'arco di uno o due anni. La terapia ormonale è dunque di solito impiegata quando il tumore si è espanso oltre la prostata; può impiegarsi anche in alcuni pazienti sottoposti a radioterapia o chirurgia per prevenire recidive.
La terapia ormonale colpisce le vie metaboliche che l'organismo utilizza per produrre DHT, a qualche livello del circuito di feedback endocrino che coinvolge i testicoli, l'ipotalamo, l'ipofisi, i surreni e la prostata. Innanzitutto bassi livelli ematici di DHT stimolano l'ipotalamo a produrre GnRH (ormone rilasciante le gonadotropine). Il GnRH stimola l'ipofisi a produrre ormone luteinizzante (LH), il quale fa produrre ai testicoli testosterone. Infine il testosterone dei testicoli e il diidroepiandrosterone dai surreni stimolano la prostata a produrre più DHT. La terapia ormonale può ridurre i livelli di DHT interrompendo questo percorso in qualche punto.
Esistono varie forme di terapia ormonale:
L'orchiectomia è la rimozione chirurgica dei testicoli. Poiché i testicoli producono la maggioranza del testosterone, dopo l'orchiectomia i livelli di testosterone cadono.
Gli antiandrogeni sono farmaci come la flutamide, bicalutamide, nilutamide, e il ciproterone acetato che bloccano direttamente l'azione del testosterone e del DHT all'interno delle cellule tumorali.
I farmaci bloccanti la produzione di androgeni nei surreni, come il DHEA, comprendono il ketoconazolo e l'amminoglutetimide. Poiché i surreni producono solo il 5% circa degli androgeni circolanti, questi farmaci si usano in genere in combinazione con altri metodi, in grado di bloccare la produzione testicolare di androgeni.
L'azione del GnRH può essere interrotta in due modi. Gli antagonisti del GnRH sopprimono direttamente la produzione del GnRH, mentre gli agonisti del GnRH agiscono con una downregulation dopo un iniziale effetto stimolante. L'abarelix è un esempio di GnRH-antagonista mentre gli agonisti comprendono la leuprolide, la goserelina, la triptorelina, e la buserelina. Inizialmente questi farmaci aumentano la produzione di LH, tuttavia, poiché la somministrazione del farmaco non segue il ritmo giornaliero di produzione dell'ormone, i livelli di LH e GnRH decrescono dopo poche settimane.
A oggi 2006 la terapia ormonale di maggior efficacia sono l'orchiectomia e i GnRH-agonisti. Nonostante i loro elevati costi, i GnRH-agonisti sono scelti più spesso dell'orchiectomia per ragioni estetiche ed emotive.
Ogni trattamento ha degli svantaggi che ne limitano gli impieghi in certe circostanze. Sebbene l'orchiectomia sia una chirurgia a basso rischio, l'aspetto psicologico della rimozione dei testicoli può essere significativo. Il calo di testosterone può anche causare vampate, aumento di peso, calo della libido, ginecomastia, impotenza e osteoporosi. I GnRH-agonisti possono causare gli stessi effetti dell'orchiectomia ma sintomi peggiori all'inizio del trattamento; quando vi si ricorre in prima istanza l'impennata nei livelli di testosterone causa aumento del dolore dalle metastasi ossee, così spesso vi si accompagnano gli antiandrogeni per mitigarne questi effetti collaterali. Gli estrogeni non si usano comunemente, perché aumentano il rischio di malattie cardiovascolari, e trombosi. Gli antiandrogeni non causano in genere impotenza e danno luogo a minore perdita di massa muscolare e densità ossea..
Le terapie possono anche essere neoadiuvanti (pre-operatorie per ridurre lo stadio prima della prostatectomia) o adiuvanti (post-operatoria per ridurre il rischio di recidive)

5d. Chemioterapia
La chemioterapia, in genere è riservata ai casi più gravi e ai malati che non rispondono più alla terapia ormonale. Esistono diversi protocolli con assortimenti vari di farmaci perché mancano studi conclusivi sulle diverse sostanze usate. I farmaci più utilizzati sono il Docetaxel e il Mitoxantrone.
Sono in corso studi che dimostrano promettenti risultati per nuovi farmaci come l’Abiraterone (farmaco target che blocca l’enzima CYP 17 deputato alla produzione del testosterone) e il Cabazitaxel (taxano di ultima generazione).

5d. Criochirurgia

La criochirurgia è un altro metodo di trattamento del tumore della prostata. È meno invasivo della prostatectomia radicale, e richiede meno frequentemente l'anestesia generale. Sotto guida ecografica vengono inserite delle barrette metalliche attraverso la cute del perineo sino alla prostata. Le barrette vengono raffreddate con azoto liquido, portando i tessuti circostanti a −196 °C. L'acqua contenuta nelle cellule della prostata congela e le cellule muoiono. L'uretra viene protetta dal freddo con un catetere Foley riempito di acqua calda. La criochirurgia in genere comporta meno problemi sul controllo dell'urinazione rispetto ad altri trattamenti, ma nel 90% dei casi residua impotenza. Quando utilizzata come trattamento iniziale, la criochirurgia non ha l'efficacia della chirurgia tradizionale o della radioterapia, tuttavia è potenzialmente preferibile alla prostatectomia radicale nel caso di recidive tumorali dopo radioterapia
 

Carcinoma della Prostata

L'assunzione con la dieta di certi cibi, vitamine, e minerali possono condizionare il rischio. Gli uomini con maggiori livelli sierici di acido linolenico, un acido grasso polinsaturo a catena corta, sono a maggior rischio di tumore della prostata. Tuttavia gli stessi studi dimostrarono che gli uomini con livelli elevati di acidi grassi a catena lunga (EPA e DHA) diminuiscono l'incidenza. Altri fattori dietetici in grado di aumentare il rischio includono un basso apporto di vitamina E (reperibile nei vegetali a foglie verdi), di licopene (presente nei pomodori), di acidi grassi omega-3 (reperibili nei pesci a carne grassa come il salmone o il pesce azzurro), e di selenio. Anche bassi livelli ematici di vitamina D possono aumentare il rischio di sviluppare un tumore; ciò può essere correlato a una minore esposizione ai raggi ultravioletti.
Esistono anche dei legami tra tumore della prostata e assunzione di farmaci, procedure e condizioni mediche. L'utilizzo giornaliero di farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) come l'aspirina e farmaci ipolipidemizzanti come le statine può ridurre il rischio. Uomini con pressione sanguigna elevata sono, inoltre, più propensi a sviluppare il cancro prostatico. Eiaculazioni più frequenti possono abbassare il rischio; uno studio mostrò che gli uomini che eiaculano cinque volte a settimana dai venti a trent'anni di età, vedono ridotto il rischio di tumore. Un'infezione o un'infiammazione della prostata (prostatite) può aumentare le probabilità di tumore. In particolare, infezioni sessualmente trasmesse come la clamidia, la gonorrea, e la sifilide sembrano aumentare il rischio, così come l'obesità ed elevati livelli ematici di testosterone