Carcinoma del Rene

1. GENERALITA’

Il carcinoma a cellule renali, è il più comune tipo di cancro al rene negli adulti ed origina dal tubulo renale. La terapia di elezione è la chirurgia, atta all'asportazione del tumore. È notoriamente resistente alla radioterapia e alla chemioterapia, anche se alcuni casi rispondono alla immunoterapia

2. EPIDEMIOLOGIA

Il carcinoma a cellule renali colpisce preferenzialmente il sesso maschile rispetto al femminile, con un rapporto di 2:1 ed una maggiore frequenza tra i 60 e i 70 anni. Negli USA ha un'incidenza di circa tre persone ogni 10.000 abitanti, (pari a circa 31.000 nuovi casi/anno) e una mortalità di 12.000 persone/anno.
L'eziologia è ignota, ma può esistere una certa familiarità per carcinoma a cellule renali. Fattori di rischio per tale neoplasia sono l'abitudine al fumo, l'obesità, l'ipertensione, terapia estrogenica non bilanciata, esposizione ad asbesto, derivati del petrolio, metalli pesanti e malattia cistica acquisita (da emodialisi).
Forme ereditarie si presentano in associazione a numerose malattie. Fra le più importanti vi sono la malattia di Von Hippel-Lindau, l'oncocitoma renale familiare, il carcinoma renale papillifero ereditario, la sclerosi tuberosa e la malattia policistica renale.

3. SEGNI E SINTOMI

La sintomatologia delle neoplasie renali comprende sintomi urologici e non urologici. Circa il 70-75% dei pazienti presenta sintomi urologici quali l’ematuria (65%), dolore al fianco (40%) o una tumefazione palpabile (32%); questi tre elementi costituiscono la classica “triade”, peraltro tutti e tre i sintomi si osservano solo nel 10% dei casi. L’ematuria spesso risulta essere il sintomo rivelatore. L’ematuria può essere fugace e durare per una sola minzione, continua per giorni, oppure non ripresentarsi anche per anni. Il dato più classico comunque è la sua uniformità durante tutta la minzione; l’ematuria totale monosintomatica pur non essendo patognomonica per una neoplasia renale deve richiamare subito alla mente la possibilità di essere di fronte a tale patologia.

La presenza di una massa palpabile può essere apprezzata in soggetti giovani o magri ma, generalmente, questo è un sintomo tardivo che rivela uno stadio piuttosto avanzato. Il dolore è un sintomo piuttosto tardivo che può mancare anche quando il tumore raggiunge dimensioni notevoli. Il 25% dei pazienti arriva all’osservazione clinica in seguito a manifestazioni “non urologiche”. Fra i sintomi non urologici riscontriamo i classici sintomi generali che accompagnano tutti i tumori quali: astenia, calo ponderale, anoressia, anemia, alterazioni della VES, ipertensione arteriosa (secondaria ad ischemia renale) che si sviluppa in circa il 20% dei carcinomi renali. Secondo alcuni studi, è stato osservato che negli ipertesi, rispetto ai normotesi, il tumore renale ha una incidenza superiore di circa 16 volte. L’ipercalcemia può essere dovuta a metastasi osteolitiche. Possiamo avere anche segni di compressione del tumore, il quale sulla vena cava determinerà edemi, sulla vena porta ascite, sul coledoco ittero. Un segno piuttosto precoce ed abbastanza frequente è il varicocele sintomatico, conseguenza di una compressione diretta sulle vene spermatiche da parte del tumore stesso, come anche da parte di metastasi a livello dei linfonodi paraaortici o para-cavali. Il varicocele quando si presenta a sinistra può anche essere sintomatico di una ostruzione neoplastica della vena renale in cui sbocca la vena spermatica di sinistra (ricordiamo che la vena spermatica destra confluisce direttamente nella vena cava inferiore). La febbre riveste particolare importanza in quanto può essere il primo ed unico segno rivelatore di un tumore renale; può essere di modesta entità ma anche febbre elevata con caratteristica di febbre settica.
Negli stadi più avanzati saranno presenti dolori da infiltrazione neoplastica delle radici nervose lombari, ed i segni clinici della metastasi più frequentemente saranno polmonari ed ossee.
 

Carcinoma del Rene

La diagnosi di carcinoma renale, purtroppo, nella maggioranza dei casi viene formulata tardivamente. La colpa di tale ritardo sta proprio nella natura “silenziosa” della neoplasia renale, in quanto l’eventuale massa non sempre può essere apprezzata, il rene funziona normalmente, l’unica spia di allarme può essere qualche goccia di sangue nelle urine, evento condiviso però con altri più banali disturbi quali la calcolosi renale, le infezioni locali, le cistiti ecc. La diagnosi di tumore renale dipende principalmente dagli esami radiologici. Il primo esame da eseguire è senz’altro l’urografia. Con questo esame si identifica la presenza di una massa, si ricerca l’alterazione morfologica del contorno del rene, si riscontrano impronte sui calici o sulla pelvi, si evidenziano infine anche difetti di riempimento. La pielografia ascendente, si esegue in caso di urografia dubbia o in caso di rene funzionalmente escluso. L’ecografia si rivela molto utile per differenziare neoformazioni solide da neoformazioni a contenuto liquido, ed anche per evidenziare ripetizioni epatiche. La TC è importante nella diagnosi e nello staging dei tumori renali. Con questo esame si vuole mettere in evidenza l’infiltrazione della vena renale, della vena cava ed anche l’infiltrazione retroperitoneale. Limiti di questa indagine si possono avere nello studio dei linfonodi, in quanto processi flogistici potrebbero determinare dei “falsi positivi”. La TC risulta un utile mezzo diagnostico anche per evidenziare metastasi. Altre indagini importanti sono la RMN, l’angiografia. Tipicamente l’adenocarcinoma renale è una lesione ipervascolarizzata, un numero relativamente basso di tali tumori sono invece ipovascolarizzati. In tal caso utile si rivela l’impiego di sostanze vasocostrittrici (es. adrenalina) in corso di angiografia, le quali permettono di distinguere formazioni vascolari normali da formazioni vascolari anormali o neoplastiche. Quelle di natura neoplastica prive di fibre muscolari si rivelano insensibili all’azione del farmaco. La tecnica arteriografica si può dimostrare utile anche a scopo di embolizzazione terapeutica, quando siamo di fronte ad una emorragia da tumore altrimenti inoperabile.
 

Carcinoma del Rene

Se è localizzato solo nel rene, circa il 40% dei casi , viene curato il 90% delle volte con la terapia chirurgica. Se ha diffusione fuori dal rene, spesso nei linfonodi o nelle vene principali del rene, si usano altri trattamenti.

a. Rimozione chirurgica
La rimozione chirurgica di una parte o di tutto il rene (nefrectomia) è raccomandata. Questo può comprendere la rimozione della ghiandola surrenale, dei linfonodi retro-peritoneali, e dei possibili tessuti coinvolti per l'estensione diretta (invasione) del tumore nell'ambiente circostante. Nei casi in cui il tumore si è diffuso nella vena renale, vena cava inferiore, e sia possibile un' angioinvasione è comunque possibile rimuovere chirurgicamente il tumore. Anche in caso di metastasi una riduzione del tessuto tumorale mediante nefrectomia ("nefrectomia citoriduttiva") può comunque aumentare la sopravvivenza, e così pure la rimozione di metastasi isolate.

b. Radioterapia
La radioterapia non è usata per il trattamento comune del carcinoma renale perché solitamente non ha successo. Può essere usata come palliativo in caso di metastasi scheletriche.

c. Terapia farmacologica
Farmaci come interferone-alfa e interleuchina-2 (IL-2) hanno successo nel ridurre la crescita del carcinoma renale, inclusi anche casi con metastasi. Alcuni studi hanno dimostrato che IL-2 offre la possibilità di una completa e durevole remissione in alcuni casi. Sorafenib (Nexavar) è stato approvato dalla FDA nel dicembre 2005 per il trattamento del carcinoma renale avanzato, e Sunitinib (Sutent) è stato approvato nel mese successivo. Entrambi interferiscono con la crescita del tumore impedendo l'angiogenesi ed anche le vie dei fattori di crescita legate a recettori tirosina chinasi (PDGF, RET, KIT). In aggiunta, l'anticorpo monoclonale anti-VEGF, Bevacizumab (Avastin) ha mostrato avere un'azione interessante nei casi avanzati in prima linea metastatica. Il Temsirolimus è un inibitore della mTOR chinasi (bersaglio mammifero della rifampicina) prolunga la sopravvivenza rispetto all'interferone-alfa in pazienti con metastasi di carcinoma renale a cattiva prognosi. Nel 2009 l'FDA ha anche approvato l'uso dell' everolimus; un inibitore dell'isoforma 1 della predetta proteina mTOR. Nuovi farmaci in studio sono il Pazopanib e l’Axitinib.
Durante le terapie con inibitori dell'angiogenesi inoltre è bene controllare la pressione del paziente, e se questa fosse elevata correggerla cercando di non interrompere il trattamento con un programma terapeutico personalizzato. In caso di sindrome-mani piedi può essere utile se questa è debilitante far valutare il paziente da uno specialista per una terapia specifica in modo da evitare di ridurre i dosaggi, lo stesso va fatto con l'astenia.

d. Chemioterapia
Il carcinoma renale è tipicamente resistente alla chemioterapia. Tale resistenza è probabilmente dovuta al gene MDR1, espresso nell'80% delle cellule di questo tumore, che codifica per una glicoproteina con la funzione di espellere dalla cellula molte sostanze citotossiche, compresi i chemioterapici. Solo con floxuridina, 5-fluorouracile e vinblastina si sono ottenuti risultati significativi, sebbene limitati.

e. Immunoterapia
La terapia immunologica per il carcinoma del rene può avvalersi dell'uso di citochine come l'interleuchina 2 o l'interferone; sono state inoltre utilizzate cellule del sistema immunitario attivate con sostanze immunomodulanti.
Nel febbraio del 2004 è stato pubblicato il primo studio, condotto alla fine degli anni '90, che illustrava gli effetti di un vaccino (in realtà una terapia adiuvante, cioè somministrata dopo l'intervento chirurgico di asportazione del tumore) nei pazienti affetti da carcinoma renale localizzato, senza invasione linfonodale né metastasi a distanza. Tale vaccino è composto da cellule tumorali renali autologhe (cioè prelevate dallo stesso paziente che riceve il trattamento) iniettate per via intradermica allo scopo di stimolare la risposta immunitaria antigene-specifica contro il tumore. Lo studio citato ha dimostrato che il vaccino era ben tollerato. Successivamente sono stati sviluppati altri tipi di vaccini, basati su cellule tumorali geneticamente modificate, su cellule dendritiche o su complessi peptidici. Studi recenti hanno confermato l'efficacia dei vaccini come terapia adiuvante, in particolare del vaccino a cellule tumorali nei tumori localmente più avanzati (stadio T3 nella stadiazione TNM) e dei complessi peptidici negli stadi più precoci.

PROGNOSI

La prognosi dipende dalla grandezza del tumore, dal fatto che sia rimasto confinato nel rene oppure no, e dalla presenza o assenza di metastasi. La scala Furhman, che misura l'aggressività del tumore, può dare anche informazioni sulla sopravvivenza, anche se i dati sono controversi.
La percentuale di sopravvivenza dopo cinque anni è intorno al 90-95% per tumori più piccoli di 4 centimetri. Per tumori più grossi, confinati nel rene e non vascolarizzati, la percentuale si attesta intorno al 80-85%. Per tumori che si estendono oltre la capsula renale e fuori dal locale investimento fasciale, la percentuale si riduce al 60%. In caso di metastasi ai linfonodi la percentuale di sopravvivenza varia dal 5 % al 15 %. In caso di diffusione di metastasi in altri organi la percentuale di sopravvivenza a cinque anni dall'intervento è meno del 5 %.
Per coloro che hanno un ritorno del tumore dopo l'intervento la prognosi è generalmente negativa. Le cellule del carcinoma renale non rispondono alla chemioterapia e alle radiazioni. L'immunoterapia, che induce il corpo ad attaccare le cellule tumorali rimaste, pare avere più successo.
 

Carcinoma del Rene

Al momento attuale non è possibile prevenire il tumore del rene, se non evitando i fattori di rischio come ad esempio il fumo, obesità e ipertensione, ma l'esecuzione annuale di un'ecografia dell'addome può favorire la diagnosi precoce non solo del tumore al rene, ma anche di altri visceri (fegato, pancreas).