Linee di ricerca 2

Linea di ricerca n. 2 : Farmaci innovativi, tecnologie diagnostiche
avanzate e nuovi biomarcatori per la definizione di 'tailored therapies' nelle emopatie neoplastiche

Responsabili: Musto Pellegrino

Descrizione: La sopravvivenza e la qualità di vita dei pazienti affetti da patologie neoplastiche del sangue sono notevolmente migliorate nel corso dell'ultimo decennio. Un ruolo importante per questo significativo progresso lo hanno certamente svolto i notevoli sviluppi delle tecnologie di imaging funzionale, di biologia molecolare e di citofluorimetria per la diagnostica e il monitoraggio, le nuove terapie di supporto disponibili, una più approfondita conoscenza dei criteri di selezione dei pazienti (specie di quelli più anziani) da trattare con approcci personalizzati più o meno intensivi, definiti sulla base di fattori prognostici clinico-laboratoristici e di indici funzionali relativi al performance status e alle eventuali comorbidità. L'elemento più determinante è stato, però, senz'altro rappresentato dalla disponibilità di varie generazioni di nuove classi di farmaci non citostatici, aventi come bersaglio specifiche pathways biochimiche e molecolari intracellulari e il microambiente neoplastico, meccanismo che rende conto della loro notevole attività selettiva sulla popolazione tumorale e di un ridotto effetto tossico sui tessuti sani, realizzando, in tal modo, un favorevole profilo di efficacia e tollerabilità. Ne sono esempi gli inibitori del proteosoma (mieloma e alcuni tipi di linfoma), gli agenti immunomodulanti (mieloma, mielodisplasie, varie patologie linfoproliferative), gli ipometilanti (leucemie e sindromi mielodisplastiche), i nuovi anticorpi monoclonali (linfomi, leucemia linfatica cronica, malattia di Hodgkin, leucemie acute, mieloma), gli agenti bi- funzionali (mieloma, linfomi, leucemia linfatica cronica), quelli mobilizzatori (trapianto di cellule staminali emopoietiche), i nuovi chelanti del ferro per il trattamento del sovraccarico marziale post-trasfusionale e i fattori di crescita eritroidi, mieloidi e piastrinici di ultima generazione. Tutte queste molecole, entrate nella pratica clinica o in fase di avanzata sperimentazione, sono attualmente utilizzate in un numero sempre più ampio di neoplasie emopoietiche.
D'altra parte, come già ricordato, una serie di evidenze molecolari, recentemente sviluppate grazie soprattutto alla disponibilità di tecniche avanzate di sequenziamento genico, ha individuato all'origine dei tumori ematologici umani varie e ricorrenti alterazioni genomiche, progressivamente acquisite (spesso in successione) nel corso della malattia e frequentemente identificate a livello dei precursori emopoietici. E' stata cosi aperta la strada per nuove e certamente più razionali classificazioni diagnostiche e prognostiche delle neoplasie ematologiche, basate sulla presenza di lesioni di specifici geni in grado di causare significative modificazioni dei processi di differenziazione, crescita, diffusione ed apoptosi cellulare, nonchè di sensibilità o resistenza ai trattamenti praticati. In questo contesto, il passo successivo è stato la dimostrazione della possibilità di controllare la crescita neoplastica utilizzando una nuova generazione di farmaci cosiddetti "intelligenti", in grado di agire su specifiche alterazioni genetico-molecolari, il cui paradigma, in oncoematologia, è rappresentato dagli inibitori delle tirosino-kinasi e dall'acido all-trans retinoico, utilizzati, con particolare efficacia, i primi nel trattamento della leucemia mieloide cronica, di alcune forme di leucemia acuta linfoblastica e della sindrome ipereosinofila, il secondo nella leucemia acuta promielocitica. Piu¿ recentemente, nuovi inibitori molecolari, attivi, in particolare, sulle pathways di JAK2, Bruton kinases, mTOR, istone-deacetilasi e di numerose altre vie molecolari) sono risultati attivi e molto promettenti, in studi clinici preliminari, in alcune forme di neoplasie mielo e linfoproliferative. Questa linea di ricerca verrà dunque sviluppata con l'intento di contribuire alla realizzazione, nel settore emato-oncologico, di un approccio organico e sistematico, volto ad applicare in modo integrato alla pratica clinica i risultati più recenti della ricerca di tipo traslazionale, le nuove piattaforme tecnologiche ed approcci terapeutici innovativi individualizzati. Indispensabile, per la realizzazione di questa finalità, sarà, accanto alla crescita delle capacità dell'Istituto in tutti questi settori, l'adesione a programmi cooperativi condivisi ed a reti di strutture di eccellenza che operano in settori della ricerca oncologica tra di loro complementari.

Obiettivi:

  • Sviluppare, soprattutto nell'ambito di gruppi cooperatori e di trials clinici nazionali e internazionali, trattamenti "personalizzati" efficaci e ben tollerati per le emopatie neoplastiche, adattati alle caratteristiche cliniche e biologiche del singolo paziente e della sua malattia, in cui siano integrati parametri di performance e comorbidità, score prognostici tradizionali e indicatori di nuova generazione.
  • Utilizzare bio-marcatori citometrici ("citometria per immagini") e molecolari e tecnologie strumentali innovativi per la diagnosi, la stratificazione prognostica e il monitoraggio (in particolare la valutazione della cosiddetta malattia minima residua) delle neoplasie ematologiche, nonchè la possibile identificazione di nuovi potenziali target terapeutici.
  • Ridefinire, confrontare ed, eventualmente, integrare il ruolo del trapianto di cellule staminali emopoietiche e delle terapie di consolidamento e mantenimento con i nuovi farmaci.
  • Rafforzare il ruolo di network regionali e nazionali dedicati alle emopatie neoplastiche, con particolare attenzione alla centralizzazione
    di campioni biologici.

Indicatore:

  • Adesione a studi clinici nazionali ed internazionali (n. di studi attivati e n. di pazienti arruolati).
  • Partecipazione attiva a gruppi cooperatori nazionali e adesione/coordinamento a/di registri per emopatie neoplastiche.
  • Presentazione e diffusione dei risultati ottenuti in Congressi di rilevanza nazionale ed internazionale.
  • Implementazione dei processi di bio-banking (n. di campioni conservati presso la Biobanca dell'Istituto).
  • Implementazione e sviluppo presso l'Istituto di tecnologie (in particolare citofluorimetria e genomica) per l'identificazione di nuovi biomarkers.
  • Produttività scientifica (n. di pubblicazioni e valori di impact factor normalizzato, con particolare attenzione alle posizioni di rilievo dei
    Ricercatori dell'Istituto).
  • Eventuali brevetti.
  • Acquisizione di fondi pubblici e privati dedicati.
  • Risultato indicatore.