IRCCS CROB - CENTRO DI RIFERIMENTO ONCOLOGICO DI BASILICATA

Linea di Ricerca 1- Integrazione di Approcci Terapeutici Innovativi e Nuove Tecnologie Strumentali e Biomolecolari

Responsabili di progetto: dott. Musto Pellegrino

Descrizione

Nel corso degli ultimi anni la sopravvivenza dei pazienti affetti da patologie neoplastiche è notevolmente migliorata in relazione ai progressi delle procedure di indagine diagnostica, delle terapie di supporto disponibili ed alla disponibilità di farmaci di nuova generazione, con bersaglio molecolare. Una serie di evidenze di tipo sperimentale ha individuato, all'origine dei tumori umani, varie alterazioni di tipo genetico acquisite dalle cellule neoplastiche. Questi studi hanno avuto un notevole impatto nella pratica oncologica, non solo sul versante diagnostico, ma anche su quello terapeutico. E' stata dunque aperta la strada che porta ad una razionale stratificazione prognostica delle neoplasie di tipo patogenetico, basata sulla presenza di lesioni di specifici geni che determinano la alterazione di ben precisi "pathways" biochimici intracellulari con la conseguente alterazione delle caratteristiche di crescita cellulare. Sono stati inoltre compiuti studi sulle caratteristiche metaboliche delle cellule neoplastichei che hanno portato allo sviluppo di tecnologie di diagnostica per immagini di tipo funzionale e molecolare con la introduzione nella pratica clinica della Tomografia ad Emissione di Positroni (PET-Scan), che ha notevolmente migliorato le possibilità di stadiazione e ristadiazione post(chemio)terapica dei pazienti affetti da vari tipi di neoplasie, in particolare nei linfomi di Hodgkin e non-Hodgkin ed in alcune neoplasie solide (mammella, colon), consentendo, in modo non invasivo, una migliore discriminazione tra le masse fibro-necrotiche ed il residuo di malattia attiva in questo tipo di pazienti, nonche' la possibilita' di verificare precocemente la risposta ai trattamenti chemioterapici, indirizzando verso strategie terapeutiche alternative i pazienti con risposta non ottimale. Del tutto recentemente, poi, è stata dimostrata la possibilità di controllare la crescita di alcuni tipi di neoplasie utilizzando una nuova generazione di farmaci specificamente in grado di agire sulle modificazioni molecolari di cellule neoplastiche e/o su recettori o molecole di membrana. In tal senso, sono in sperimentazione clinica numerosi agenti ad azione farmacologica che derivano dagli studi sulla patogenesi molecolare dei tumori umani. Esempi paradigmatici sono rappresentati dai farmaci in grado di inibire specifiche classi di tirosino-chinasi (imatinib, nilotinib, dasatinib, erlotinib), che sono stati impiegati con successo nella terapia della leucemia mieloide cronica e nel trattamento dei tumori polmonari e dei GIST, o quelli che inibiscono il proteosoma (bortezomib), o agiscono con attivita' anti-angiogenetica ed immunomodulante, (talidomide e lenalidomide), che sono usati attualmente nella terapia delle sindromi mielodisplastiche e del mieloma multiplo. Altre categorie di farmaci biologici attivi nelle neoplasie solide che hanno mostrato un elevato grado di attività sono rappresentate da pan-inibitori di protein-kinasi di nuova generazione (sunitinib, sorafenib) e inibitori di m-TOR (temsirolimus). Vanno infine ricordati gli anticorpi monoclonali diretti verso proteine di membrana delle cellule neoplastiche (rituximab, cetuximab, alentuzumab, trastuzumab), che possono essere marcati con sostanze tossiche (gentuzumab-ozogamicin) o legati a radionuclidi per uso in radio-immunoterapia (ibritumomab).
Questi primi, ma molto incoraggianti risultati, indicano la necessità di un approccio organico e sistematico all'attività di ricerca di tipo traslazionale nel settore emato-oncologico, volta quindi ad applicare in modo integrato alla pratica clinica i risultati della ricerca di base e le nuove piattaforme di tipo tecnologico che derivano dai processi di sviluppo delle aziende che operano nel settore sanitario. Un tale tipo di approccio non può essere sviluppato se non nell'ambito di programmi cooperativi basati sulla definizione di una rete di strutture di eccellenza che operano in settori della ricerca oncologica complementari tra di loro.
Base del progetto è dunque lo sviluppo di piattaforme terapeutiche e tecnologiche innovative per la caratterizzazione fisiopatologica, la diagnosi e il trattamento, con adeguato monitoraggio mirato dei risultati, in pazienti affetti da emopatie neoplastiche e tumori solidi. Il progetto integra clinici, ricercatori, citogenetisti, biologi molecolarii, radiologi e medici nucleari con l'intento di creare un "network" per la ricerca emato-oncologica di tipo diagnostico-terapeutico. Lo scopo è un modello avanzato di assistenza, in cui la caratterizzazione e classificazione molecolare, la pianificazione di standard terapeutici condivisi "risk adapted" e la corretta applicazione di tecniche di imaging molecolare e/o funzionale avanzato rappresentino un fattore idoneo per la scelta terapeutica, sia iniziale, che nel corso del follow-up ed in caso di recidiva, implementando terapie mirate solo ad individui responsivi, evitando tossicità non necessarie, provvedendo così ad una miglior qualità di vita. Fattore fondamentale nell'epoca della terapia molecolarmente mirata ("targeted therapy) è infatti il fatto che questi farmaci devono essere utilizzati solo in presenza di specifiche lesioni. L'uso appropriato di queste molecole, estremamente costose, è dunque indispensabile per coniugare l'efficacia terapeutica al contenimento dei costi.
Per ottenere questi risultati è cruciale sviluppare idonei mezzi per la definizione della mappa molecolare dei difetti di ciascun malato neoplastico per arrivare idealmente all'allestimento di un mix farmacologico personalizzato per ogni paziente, che includa preferibilmente i nuovi farmaci "mirati", più specifici e meno tossici. Le nuove procedure diagnostiche devono quindi tendere a fornire al malato un "identikit molecolare" in tempi brevi e con grande accuratezza.
Lo sviluppo e la successiva validazione clinica di piattaforme diagnostico/terapeutiche multisciplinari basate su una rete di collaborazione con centri ad elevata specializzazione ed esperti in settori complementari tra loro, consentira' un nuovo approccio al trattamento delle neoplasie e la possibilita' di programmi terapeutici personalizzati, che porterà ad una migliore gestione del malato a lungo termine, una migliore qualità di vita e un effettivo reinserimento sociale, estendendo il servizio a tutti i malati oncologici che afferiranno alla nostra struttura.

I principali obiettivi della linea di ricerca saranno quindi rappresentati da:

1 - Valutazione, in termini di efficacia e di tollerabilita', degli effetti di trattamenti innovativi individualizzati, "risk-adapted", laddove possibile molecolarmente mirati, con e senza trapianto di cellule staminali, con attenzione anche a condizioni "pre-tumorali", al ruolo patogenetico ed alla rilevanza clinica di noxae patogene note, come le infezioni virali, alle neoplasie dell'anziano, al ruolo della terapia di supporto ed alla ricerca di nuove relazioni causali tra lesioni molecolari e insorgenza del tumore.

2 - Sviluppo, implementazione e validazione della PET e di procedure di caratterizzazione molecolare, citogenetica e fenotipica allargata nei processi diagnostici e di monitoraggio delle neoplasie. Particolare attenzione verra' posta alla valutazione del significato clinico-biologico dei processi di neo-angiogenesi neoplastica in relazione all'utilizzo di nuovi farmaci e alla possibile identificazione di potenziali bio-marcatori da impiegare in tecniche di imaging molecolare e nella valutazione della risposta terapeutica, nonche' di nuovi bersagli terapeutici per farmaci molecolarmente mirati.

3 - Conoscenza dell'incidenza nel territorio di un pannello di lesioni genetiche nelle varie forme di cancro e definizione delle popolazioni a rischio (ereditario o da esposizione a "noxae" patogene note, come infezioni virali), stabilendo eventualmente consequenziali programmi di prevenzione.

4 - Partecipazione alla stesura di linee guida basate sull'evidenza per la diagnosi ed il trattamento di neoplasie.

L'obbiettivo verrà perseguito mediante realizzazione ed ottimizzazione di una rete di collaborazioni cliniche e tecnologiche in ambito nazionale, per lo studio del profilo molecolare e per l'eventuale sviluppo di approcci e metodi diagnostico/terapeutici innovativi, che potranno essere utilizzate nell'ambito di ampi studi clinici cooperativi retrospettivi e prospettici, anche internazionali.
Gli obiettivi verranno sviluppati seguendo (a) un ordine temporale, (b) di crescente complessità e (c)creando una rete di collaborazioni verticali e trasversali tra gruppi con diverse competenze.